В 1904 году женевский химик Аме Пикте впервые получил никотин из более простых веществ. После этого синтетический никотин больше века оставался достижением химиков, а не товаром - извлекать никотин из листа было проще и дешевле. В 2010-е годы химические компании патентовали уже промышленные способы его получения.
Никотин из табака и никотин из колбы - одно и то же вещество с формулой C10H14N2. Отличаются они путем, которым получена молекула, и следами, которые этот путь оставляет. Из табачного листа чистый никотин впервые выделили в 1828 году гейдельбергские исследователи Поссельт и Рейман.
Как получают никотин из табака - известь, керосин и сульфат
Никотин в листе связан с кислотами растения, в основном яблочной и лимонной, и находится в виде солей, которые растворяются в воде. Щелочь отбирает у него кислоту и превращает никотин в свободное основание - маслянистую жидкость, которая уходит с паром и переходит в органические растворители. Потом кислота снова связывает его в соль, и никотин возвращается в воду, уже без большей части примесей. На таком переносе туда и обратно построены и старый способ, и нынешние.
Энциклопедия «Британника» 1911 года описывает способ своего времени. Водную вытяжку табака перегоняли с гашеной известью, отгон подкисляли щавелевой кислотой и упаривали до сиропа. Затем поташ снова освобождал никотин, его извлекали эфиром и перегоняли в токе водорода.
В Индии, по обследованию 1975 года, каждый год оставалось в среднем около 45 млн кг табачных отходов - пасынков, стеблей, средних жилок, обрезков и пыли.
Из таких отходов в Индии и предлагали добывать никотин. Доклад государственного совета TIFAC 2001 года описывает два способа. Способ Национальной химической лаборатории в Пуне построен на той же логике. Отходы сушат и мелют, смешивают с известью, извлекают никотин керосином, а потом связывают его в сульфат. Получается 40-процентный водный раствор сульфата никотина. Центральный институт исследований табака пошел другим путем - никотин вымывают водой, улавливают смолой в колонке и смывают с нее аммиачным спиртом.
Натуральный никотин фармацевтической чистоты
Сегодня табачный никотин выпускают фармацевтической чистоты - 99% по требованиям Фармакопеи США. При очистке из него убирают нитрозамины, металлы и другие вещества табачного происхождения. Исследование 2022 года отмечает, что в таком никотине уже нет привычных меток табачного сырья, вроде ДНК табака, по которым раньше определяли его происхождение.
Одно свойство очистка не меняет. Натуральный никотин почти целиком состоит из одной из двух зеркальных форм молекулы - около 99,3% приходится на (S)-никотин. Почему это важно, видно по истории первого синтеза.
Синтез Пикте 1904 года и винная кислота
Строение никотина к тому моменту установил немецкий химик Адольф Пиннер. Молекула состоит из двух колец, пиридинового и пирролидинового, соединенных напрямую. Аме Пикте вместе со своим сотрудником Ротши решил собрать такую молекулу в колбе.
Исходным веществом был аминопиридин. Его соль со слизевой кислотой при сухой перегонке давала пиридилпиррол, который затем перестраивали и метилировали. Получался никотирин - близкий родственник никотина, которому не хватает четырех атомов водорода. После восстановления в колбе наконец оказался никотин.
Но никотин из колбы не вращал плоскость поляризованного света, а природный вращает ее влево. У молекулы никотина есть две зеркальные формы, левая и правая. Растение строит почти только левую, (S)-форму, а обычный синтез дает обе поровну. Смесь двух форм в равных долях химики называют рацематом.
Пикте разделил формы с помощью d-винной кислоты. Из раствора первой кристаллизовалась соль левого никотина, и ее отделяли от соли правого. Так из синтетической смеси получили ту же форму никотина, что дает табак.
Синтетический никотин в промышленности
Швейцарская компания Siegfried и немецкая Contraf-Nicotex-Tobacco в патенте с приоритетом от декабря 2017 года описывают такой путь к никотину:
- этилникотинат, производное никотиновой кислоты, соединяют с N-винилпирролидоном;
- в кислой среде продукт превращается в миосмин, алкалоид, который встречается и в табачном никотине как примесь;
- миосмин восстанавливают до норникотина;
- норникотин метилируют и получают рацемический никотин.
Все стадии можно провести в одном реакторе, без смены растворителя. Выход никотина при этом выше, чем у прежнего способа с гидридами металлов, который давал около 31%. Индийская компания Divi's Laboratories в патенте 2011 года тоже шла к никотину через миосмин, но получала его из других исходных веществ. Преимущество синтеза компания видит в том, что в синтетическом никотине нет примесей, которые несет с собой табачный.
Зеркальные формы патент 2017 года предлагает разделять дибензоилвинной кислотой. Это производное винной кислоты, с помощью которой формы никотина разделил еще Пикте в 1904 году.
Рацемат либо оставляют как есть, либо обогащают левой формой до 99% и выше. Есть путь и без разделения. В патенте компании Zanoprima Lifesciences фермент восстанавливает миосмин сразу в (S)-норникотин, а после метилирования получается (S)-никотин.
Для регуляторов происхождение никотина тоже имеет значение. Закон, вступивший в силу в США 14 апреля 2022 года, распространил надзор FDA на изделия с никотином из любого источника, и лабораториям понадобились способы отличать один никотин от другого.
Как отличить табачный никотин от синтетического - по возрасту углерода
Сначала проверяют долю правой формы. В табачном никотине ее не больше 1%, и если (R)-никотина больше 1,5%, перед вами почти наверняка синтез. Но синтетический никотин, обогащенный до 99% (S)-формы, по этому признаку от табачного не отличить. Не помогли и примеси - в исследовании 2022 года образцы обоих видов по семи сопутствующим веществам, от миосмина до котинина, не разделились на четкие группы.
Сработал радиоуглерод. Растение строит никотин из углекислого газа воздуха, в котором есть немного радиоактивного углерода-14. Нефть пролежала в земле миллионы лет, и углерод-14 в ней давно распался. Табачный никотин в исследовании показал 100% современного углерода, синтетический - 35-38%, потому что часть его атомов пришла из нефтехимии. Смеси дали промежуточные значения, поэтому незаметно подмешать один никотин к другому не получится. Молекулы одинаковые, но в синтетической часть углерода старше на миллионы лет.
